氢气对缺血再灌注损伤的防治作用

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氢气对缺血再灌注损伤的防治作用

良好的血液循环是维持机体组织器官正常代谢和功能的必要条件,缺血再灌注损伤是指当各种原因造成器官血流供应停止或下降导致组织缺血缺氧损伤,但血流恢复后反而导致更加严重的组织损伤和炎症反应[2]。缺血再灌注诱导活性氧增多而引发氧化损伤被认为是缺血再灌注损伤发生的重要机理[22]。缺血再灌注发生时,位于细胞线粒体内膜上的电子传递链复合物Ⅰ(NADH脱氢酶)和复合物Ⅲ(辅酶Q-细胞色素c还原酶)将产生大量O2??,在超氧化物歧化酶的作用下,O2转变为H2O2,当存在Fe2+Cu+时,H2O2将被催化产生出?OH[2]OH将不加选择的破坏核酸、蛋白质和生物膜,造成脂质过氧化、DNA氧化损伤和线粒体去极化等,进而导致细胞的凋亡与死亡。Ohsawa[2]认为,氢气中和OH,生成无毒的水分子[H2+OH=H2O+H],从而减轻这一缺血再灌注病理过程中的氧化损伤,达到保护缺血再灌注器官的目的。人们将富含氢气的水用于各种缺血再灌注损伤的动物实验研究,观察发现富氢水中的氢气在包括大脑、心肌、肝脏、肺脏、肠道、肾脏和视网膜等发生缺血再灌注时,可以显著保护这些器官[22-27]。另外实验也发现氢气可以保护脑缺血后认知功能、治疗蛛网膜下腔出血、减小心肌梗死和脑梗死的面积等[28-31]。除饮用氢水外,有人利用氢气的高扩散性,将氢气扩散入密封的生理盐水袋中,制备富氢生理盐水,并证明注射此富氢生理盐水对脑干中风患者具有显著治疗作用[32]。目前认为氢气减轻缺血再灌注损伤的机理是氢气的选择性抗氧化作用,在上述动物模型中,氢气显著减少了氧化损伤的标志产物,如DNA氧化损伤终产物8羟基2脱氧鸟苷(8-OHdG)、脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)4羟基壬烯醛(4-HNE),并且显著减轻病灶组织细胞的凋亡和坏死。需要指出,以上所有研究均仅观察了氢气治疗的效果,如减轻氧化损伤、缓解凋亡和保护组织功能等,并没有实验证据证明氢气直接清除了缺血再灌注时病灶中产生的?OH,氢气对缺血再灌注损伤的防治机理,合理的推断是其抗氧化作用,而更综合、更确切的作用机理有待深入探讨。

移植过程中也存在着缺血再灌注情况,经常造成移植器官的炎症、功能障碍、甚至器官衰竭等[33,34]。氢气对缺血再灌注损伤显示的良好治疗作用,使得人们意识到氢气也许还可以作为器官保护剂应用于器官移植中。2008Nakao[34]首次报道连续呼吸2%的氢气可预防大鼠小肠移植后的蠕动障碍,显著增强空肠平滑肌的收缩性,缓解肠粘膜形态学损伤,移植物内脂质过氧化终产物MDA水平显著下降,并用定量PCR测定了几个重要炎症分子的mRNA,如CC族趋化因子2(CCL2)、细胞因子白介素1β(IL1-beta)、细胞因子白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-alpha)等,发现氢气可以显著抑制移植诱导的炎症因子表达上调。随后他们又证明呼吸氢气对心脏移植后损伤、肺移植后肺损伤和慢性移植肾病均有防护作用[35-38]。除抗氧化以外,他们提出氢气的这种保护可能与增强机体抗炎症作用和诱导抗氧化酶HO-1有关系[35-38]HO-1是一种抗氧化蛋白,同时也是可以产生CO的酶,提示氢气的生物学效应可能通过提高CO的浓度来实现,提示氢气对CO信号通路的潜在影响[35-38]。随着移植器官体外保存时间的延长,器官移植后的存活率会显著下降。人们使用低温和细胞保护剂等方法保存器官,但仍不能明显延长其保存时间,目前10小时以上运输的器官移植是难以实现的。最近Tan[33]发现只要把氢气溶解到器官保存液中,待移植心脏细胞凋亡蛋白基因表达水平显著下降,氧化损伤显著减轻,体外4°C下保存心脏,对照组的心脏恢复跳动的时间约为4分钟,而含氢气保护液中的心脏恢复跳动时间降低到1分钟,心脏保存的效果明显提高。上述研究说明了从离体器官保存到器官移植后损伤,氢气均有器官保护的潜在应用价值。

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